2023年7月11日，清华大学脑与认知科学研究院、自动化系、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院戴琼海课题组与OPPO手机研究院合作者在Nature Communications 以长文的形式发表了题为“Large depth-of-field ultra-compact microscope by progressive optimization and deep learning”的研究论文，该研究通过提出一种渐进优化路线，报告了一种大视场、大景深、低成本的集成显微镜，在各种样本中均表现出很好的通用性。这种集成显微镜体积小、重量轻，可以轻易配备到手机中，无需额外任何的配件即可实现便携式的移动诊断应用。传统显微镜通常需要台式光学仪器，包括多个玻璃透镜和笨重的传感器，以及专业人员进行操作，这种复杂性使其在资源有限的环境中无法应用。微型化集成技术促进了低成本生产，并且通常会导致性能的提升，加速了微型化显微镜方面的研究进展。然而，目前的微型化显微镜在尺寸、光学性能和成本方面仍然受限。使用简单透镜的方法被限制在亚毫米级的视场（FOV），并且有明显失真，而更大的FOV可以通过更复杂的镜头组合实现，但系统的总长度和重量迅速增加。尽管基于双光子和三光子的小型化显微镜已经被开发出来，以提供深度的光学切片，但它们需要更多专用的光学元件，并且在高通量成像方面存在采集速度低的问题。此外，有限空间内多个复合透镜的放置使大多数微型化显微镜成为单色的。打破这些限制的集成显微镜设计还有待探索。针对上述难题，本文开发了一个渐进式的优化路线（图1），利用计算成像系统中最先进的光学技术与基于物理先验的深度学习算法结合。具体而言，首先通过基于光线追踪的优点将严重的非线性和复杂的设计空间限制在一个可行的范围内，然后集成了一个立方相位分布的衍射光学元件（DOE）以增强点扩散函数（PSF）的深度不变性，同时联合深度神经网络共同优化DOE的参数配置。经过渐进优化，本文实现了一个紧凑的多色集成显微镜，重量轻至0.5g，尺寸仅为0.15cm3，相较于传统的台式商用5×显微镜在体积上小了5个数量级，并且实现了10倍以上的景深扩展，该系统总成本低于10美元，可用于大规模生产。图1. 集成显微镜渐进优化原理总览。（a）高性能集成显微镜的渐进式优化路线。第一步，通过光线追踪方法对塑料透镜组成的集成显微镜视场和色差进行优化；第二步，将立方相位分布的衍射光学元件（DOE）插入集成显微镜前端，进一步优化系统，在300μm深度范围内实现一致的调制传递函数。第三步，在多组不同的DOE参数下训练神经网络，选取最优成像质量的配置作为最终的光学设计。（b）集成显微镜的光学设计草图，包含4个非球面透镜和一个立方相位的衍射光学元件。（c）集成显微镜中DOE的调制相位（右）以及红色虚线上相应的表面波动（左）。本文所提出的集成显微镜体积小，重量轻，可以无缝地集成到手机中。使用手机对不同结构的实际样本进行成像，通过与传统显微镜的对比证明了景深扩展的有效性，并且有效地校正了色差。此外，集成显微镜的强大成像能力和小型化尺寸为基于手机的健康监测带来了新的曙光。文中展示了一个集成显微镜助力于皮肤健康检测的应用示例，通过检测皮肤含水量，准确率达到80%，表现出集成显微镜在便携诊断方面的巨大潜力。综上，本文提出的渐进优化范式在一个完成的优化路线中利用非球面光学、计算成像和深度学习的优势，为光学设计带来了新的启发，基于该优化路线所设计的集成显微镜为便携式诊断提供了新的可能性。参考消息： https://www.nature.com/articles/s41467-023-39860-0
